项目简介

候选药物海普诺（HPN）是国家“十一五”863项目和重大新药创制支持下研发的靶向2型糖尿病的新型卤代海洋药物，以松节藻中分离得到的活性溴酚BPN为先导（IC50 = 0.84 μM），经结构修饰得到的全新化合物，不仅具有更强的PTP1B抑制活性和选择性（IC50 = 0.63 μM，SI> 70），而且在动物体内表现出良好的降血糖疗效，成功降低db/db鼠的摄食量，控制体重增长，显著降低实验动物的糖化血红蛋白水平与糖化血清蛋白水平，效果优于临床一线用药“二甲双胍”，且安全性好，有望成为治疗2型糖尿病与肥胖症的海洋新药。

核心技术：（创新性、先进性、成熟度）

蛋白酪氨酸磷酸酶1B（protein tyrosine phosphatase 1B，PTP1B）是胰岛素信号转导通路中的重要负性调控因子，已成为治疗2型糖尿病的极具吸引力的靶点。PTP1B抑制剂是研发抗2型糖尿病药物的重要方向，目前还没有药物上市。

目前大多数基于PTP1B催化位点设计的化合物因为极性大，通常膜通透性很差，成为PTP1B抑制剂研发的瓶颈，研发PTP1B抑制剂最大的挑战在于其是否有适合的选择性、足够的细胞渗透能力及其是否可以口服利用。山东大学史大永课题组组以松节藻中分离得到的活性溴酚化合物BPN（IC50 = 0.84μmol/L）为先导，经过结构修饰得到了HPN。该化合物从化学结构、生物活性以及制备方法方面受到一系列专利保护，有力保障了项目技术创新的安全性。除此之外，HPN还具备三大优势，克服了现有PTP1B抑制剂的研发瓶颈。

优势1：高度特异性酶活抑制剂。HPN不仅具有更强的PTP1B抑制活性（IC50 = 0.63 μM）和选择性（SI > 70），而且属于竞争性抑制剂，与PTP1B催化位点结合。

优势2：良好的细胞膜通透性。处理后骨骼肌细胞C2C12细胞裂解液中检测到HPN的比例为20.5％，表明HPN成功地穿过了质膜且在胞内累积。

优势3：口服有效，安全低毒。在db/db鼠模型中表现出良好的降血糖疗效，能够显著降低实验动物的糖化血红蛋白水平与糖化血清蛋白水平，优于临床一线用药“二甲双胍”；急性毒性实验结果表明在最大给药容量与最大给药浓度条件下，动物无死亡，未见明显中毒反应。

成果及应用案例：

HPN拥有完全自主知识产权，已从化学结构、生物活性以及制备方法方面受到一系列专利保护，有力保障了项目技术创新的安全性，目前针对溴系列化合物已申请国家发明专利35项（已授权21项）；针对PTP1B抑制剂研究，全球公开授权专利共48件，其中本课题组占17件(包括1件美国专利)，具有良好的新药开发前景。

市场前景：

糖尿病严重威胁人类健康，目前全球有3.82亿人患有糖尿病，估计2035年将增至5.92亿人，胰岛素抵抗及其分泌缺陷是导致糖尿病发病的重要机制，目前医学界尚未找到根治糖尿病的方法，临床上主要依赖药物进行病情控制。近年来糖尿病药物研发聚焦于五大新兴靶点：葡萄糖激酶抑制剂（AZD1656，阿斯利康）、DPP-4 抑制剂（西他列汀，默克）、GLP1受体激动剂（艾塞那肽，礼来）、SGLT-2 抑制剂（鲁格列净，瑞士诺华）以及 PTP1B 抑制剂，其中前四类已有药物上市，但在使用过程中均存在一定弊端。继 2007年罗格列酮等被 FDA 要求黑框警示外（可导致心肌衰竭或增加肺炎等风险），2015年 5 月 FDA 警告称 SGLT-2 抑制剂可能会导致酮症酸中毒，同年 8 月FDA 通告称 DPP-4 抑制剂可能会导致严重甚至致残性的关节疼痛等副作用。糖尿病患者需长期用药，因此市场急需安全性更高的降糖药物。