成果项目简介：

嘌呤代谢紊乱和尿酸集聚会引发高尿酸血症，临床上无论男性还是女性，非同日２次空腹血尿酸水平超过420μmol/Ｌ诊断为高尿酸血症。若尿酸盐进一步结晶、沉积在关节组织引发炎症，则会引起痛风，表现为反复发作性炎症和疼痛，严重患者易导致慢性肾病、心血管疾病、糖尿病等系统性并发症。截止2021年，我国高尿酸血症的患病率已高达13.3%，痛风患病率已达1.1%。然而目前可供于临床使用的药物屈指可数，并且很多药物都有严重的副作用。尿酸是嘌呤代谢的终产物，人体中2/3的尿酸通过肾脏，1/3的尿酸通过肠道排出，因此肠道微生物可能为治疗高尿酸血症提供一种新的方式。但由于尿酸降解需要氧气，而肠道中氧气受限，所以人体肠道对尿酸的进一步代谢难以继续。

本研究构建了一种能够在氧气受限条件下快速降解尿酸的工程化EcN菌株，其中的VHb（血红蛋白基因）和KatG（过氧化氢酶基因）可以促进重组EcN菌株在正常氧气或低氧条件下的尿酸降解。实验证明使用工程化EcN菌株通过口服给药、静脉给药对高尿酸血症小鼠的治疗，在1小时内就产生了治疗效果，实现降解高尿酸血症小鼠肠道和血液中的尿酸。本研究表明在肠道中应用EcN菌株来治疗高尿酸血症具有可行性；同时提出将EcN菌株直接应用到血液中的新疗法，这可以为治疗代谢紊乱类疾病提供了新思路。

核心技术：

益生菌Escherichia.coli Nissle 1917(EcN)是大肠杆菌Nissle 1917的衍生菌，在一个世纪前就已被用于治疗炎症性肠病和肠易激综合征。由于其安全特性和遗传可塑性，用它作为载体构建的工程菌被用作治疗多种疾病，如细菌感染、代谢紊乱等。最近，通过静脉注射，EcN能够作为向肿瘤部位递送抗癌药物的载体，这也证明将EcN注射到血液中也是相对安全的。

通过对E.coil Nissel 1917(EcN)大肠杆菌进行工程化改造，在基因组上整合外源尿酸氧化酶基因、尿酸转运蛋白基因、血红蛋白基因以及过氧化氢酶基因中的任意一种或多种，能够使其高效快速的降解尿酸。引入尿酸氧化酶基因和尿酸转运蛋白基因使大肠杆菌能够高效摄取肠道中的尿酸并增强其代谢成无毒尿囊素的能力，引入两种参与氧化还原反应的血红蛋白基因（VHb）和过氧化氢酶基因（KatG）创新解决了大肠杆菌在乏氧肠道环境中对尿酸进行高效转化的问题。

优势1：首创的利用微生物菌剂治疗尿酸（相较于Synlogic（一家美国合成生物公司）也是首次在国际上公布）。

优势2：上述技术方案是大肠杆菌Nissle 1917为出发菌株，通过基因工程技术导入外源基因，从而构建得到一种能够高效降解尿酸的工程益生菌。相比目前市面上存在的降解尿酸的乳酸菌，本发明构建的工程益生菌降解能力更强，治疗效果更好，因此具有良好的实际应用之价值。

优势3：技术持续性上有保障，还可以继续在菌株改造优化，提升其稳定性和效率。

专利情况：已申请国家发明专利（申请号：CN202210134048.6），正借助PET申请国外专利。

市场前景：

据Frost&Sullivan统计，全球痛风发病率在1%-6.8%之间，高尿酸血症及痛风的患病人数呈现上升趋势。预计全球高尿酸血症及痛风患病人数将在2030年达到14.2亿人。

在中国，痛风是仅次于糖尿病的第二大最常见的代谢性疾病，发病率呈明显上升和年轻化趋势，目前在中国高尿酸血症患者数量约为1.7亿人(患病率13.3%)，痛风患者数量约为1600万人(患病率1-2%)。考虑到中国未来的人口增长趋势和患病率的升高，2024年-2030年预计年复合增长率为3.3%，预计中国的高尿酸血症及痛风患病人数会在2030年达到2.4亿人。我国高尿酸血症的市场规模随发病率上升而上升，2015年中国痛风药物市场约为7亿元，2019年增长至28亿元，4年CAGR约为41.42%，预计我国痛风市场规模将在2030年增至108亿元。

目前抗痛风药物市场品种集中度较高，但已上市的降尿酸药物在安全性方面存在明显缺陷：别嘌醇是ACR指南中痛风的一线治疗药物，然而其存在严重的过敏反应，平均有10-30%的患者对别嘌醇没有反应或不耐受；苯溴马隆有严重的肝毒性，中度重度肾功能损害者禁用，在欧美主要国家撤市；二线治疗药物非布司他，FDA出黑框警告4.3%心血管死亡率；托匹司他的临床数据提示该药可能会引起转氨酶的升高等。市场需要安全性更高、疗效更优的药物。